Ne-Yo machte sich in seinen Anfangsjahren vor allem als Songwriter einen Namen und schrieb und komponierte zahlreiche Titel für Interpreten wie Mary J. Blige, Christina Milian, Faith Evans, Game, 50 Cent und Jamie Foxx. Sein Durchbruch gelang ihm mit dem Song “Let Me Love You” für den Sänger Mario, der ein weltweiter Nummer-eins-Hit wurde.
2005 veröffentlichte Ne-Yo seine Debütsingle “Stay”, die jedoch nur in den US-amerikanischen R&B-Charts Erfolg hatte. Sein internationaler Durchbruch gelang ihm mit der Nachfolgesingle “So Sick”, die die Spitze der Billboard Hot 100 erreichte. Sein Debütalbum “In My Own Words” wurde im Februar 2006 veröffentlicht und mehrfach mit Platin ausgezeichnet.
Sein zweites Studioalbum “Because of You” erschien 2007 und gewann den Grammy für das beste zeitgenössische R&B-Album. Sein drittes Album “Year of the Gentleman” (2008) übertraf den Erfolg der ersten beiden Alben noch. Sein vierter Longplayer “Libra Scale” erschien 2010.
Neben seiner Musikkarriere hat Ne-Yo auch in verschiedenen Filmen und Fernsehserien mitgewirkt. Er ist auch auf YouTube aktiv und hat dort über 5 Millionen Abonnenten.